Исследование с применением секвенирования связывает мутации в белке главной сердечной мышцы с развитием дилатационной кардиомиопатии

Систолическая насосная функция левого или правого желудочка нарушается, что приводит к прогрессирующему увеличению сердца и гипертрофии, процессу под названием «ремоделирование». Дилатационная кардиомиопатия является наиболее распространенной формой неишемической кардиомиопатии и одним из трех случаев застойной сердечной недостаточности (ЗСН), связанной с дилатационной кардиомиопатией. Это происходит чаще у мужчин, чем у женщин, и в основном встречается в возрасте от 20 до 60 лет.

Титин, также известный как коннектин, представляет собой гигантский белок, функционирующий как молекулярная пружина, которая отвечает за пассивную эластичность мышц. Он состоит из 244 индивидуально сложенных белковых доменов, связанных с помощью неструктурированных пептидных последовательностей. Домены разворачиваются, когда белок растягивается, и повторно сворачиваются, когда напряжение снимается. При своей длине, от приблизительно 27000 до 33000 аминокислот (в зависимости от изоформы сплайсинга), титин является самым большим из известных белков, и ген TTN содержит наибольшее количество экзонов (363), обнаруженных в любом одиночном гене.

Недавнее открытие гетерозиготных мутаций у человека, которые обрезают полноразмерный титин, обещает новые перспективы для улучшения лечения сердечной недостаточности. Однако реализация этой возможности была затруднена большим количеством вариантов усечения TTN (TTNtv) в общей группе населения и неуверенностью в отношении их последствий на состояние здоровья или болезни.

Для того чтобы различать мутации, связанные с ДКМП, и доброкачественные мутации в этом гене, исследователи из Имперского колледжа Лондона (Великобритания) объединили секвенирование последовательности ТТН-генов с кардиологическим фенотипированием (cardiac phenotyping) у 5267 лиц по всему спектру физиологии сердца и интегрировали эти данные с анализом РНК и белка в тканях сердца человека.

Было обнаружено разнообразие экспрессии изоформ TTN в сердце, определено относительное включение TTN-экзонов в разных изоформах и показано, что эти данные, в сочетании с положением TTNtv, обеспечивают надежную стратегию, позволяющую отличать патогенные TTNtv от доброкачественных. Команда ученых продемонстрировала, что TTNtv был наиболее распространенным генетическим случаем ДКМП у амбулаторных пациентов в сообществе, определила клинически значимые проявления TTNtv-положительных ДКМП, пенетрантность и последствия TTNtv в общей популяции. Основной вывод состоял в том, что TTN-мутации у здоровых людей обычно происходили в участках гена, которые не были включены в окончательный белок, что позволяет титину оставаться функциональным.

Старший автор исследования доктор Стюарт Кук (Stuart Cook), профессор клинической и молекулярной кардиологии Имперского колледжа в Лондоне, говорит: "Эти результаты дают нам детальное представление о молекулярной основе для дилатационной кардиомиопатии. Мы можем использовать эту информацию для обследования родственников пациентов с целью выявления лиц, имеющих риск развития заболевания, а также для того, чтобы помочь им справляться с их состоянием на ранней стадии".

Исследование было опубликовано 14 января 2014 года в интернет-издании журнала Science Translational Medicine.

Ссылки по теме:
Imperial College London