Определение последовательности полного генома служит доказательством возможности проведения диагностики и исследований в клинике генетики рака

Эта группа включала 176 пациентов с мутациями в генах BRCA1/2 и 82 без них. BRCA2 и BRCA1 в большинстве случаев экспрессируются в клетках молочной железы и других тканей, где они помогают восстанавливать поврежденную ДНК или разрушать клетки, если ДНК не может быть восстановлена. Они принимают активное участие в восстановлении повреждения хромосом, играют важную роль в безошибочном восстановлении парных разрывов двутяжевой ДНК. Если повреждены сами BRCA1 или BRCA2 под воздействием мутации BRCA, поврежденная ДНК не восстанавливается должным образом, и это увеличивает риск развития рака молочной железы, а также рака яичников, предстательной железы, поджелудочной железы и других онкологических заболеваний.

Предварительный анализ потенциально патогенных вариантов в 163 клинически значимых генах показал, что определение последовательности полного генома могло бы обеспечить получение полезных клинических результатов, несмотря на то, что большинство потенциально патогенных вариантов было новыми миссенс-вариантами, которые могут с большой вероятностью относиться к вариантам неизвестного значения. В то время как ожидаемые мутации BRCA1 и BRCA2 были обнаружены в группе BRCA, где как минимум 88.6% мутаций были обнаружены с уверенностью, другие генные мутации, встречающиеся при раке, были обнаружены в группе без мутаций BRCA. Патогенные миссенс-варианты, о которых сообщалось ранее, не всегда были связаны с прогнозируемыми заболеваниями у пациентов, что дало основание предполагать, что применение в клинической практике определения последовательности полного генома потребует больших усилий для объединения этого метода и данных о пациентах, чтобы улучшить точность интерпретации редких вариантов.

Варианты с потерей функции представляли только небольшую часть потенциально патогенных случаев, использование метода определения последовательности полного генома позволило идентифицировать новые потенциально патогенные варианты с потерей функции, связанные с риском возникновения рака, у пациентов с известными мутациями BRCA1/2. У 21% пациентов с генетической предрасположенностью к раку, которые не являлись носителями мутации BRCA, был обнаружен риск возникновения онкологии после того, как анализ был расширен с учетом включения данных по 3209 генам ClinVar Национального центра биотехнологической информации США (Бетесда, штат Мэриленд, США). ClinVar представляет собой государственный архив, в свободном доступе содержащий отчеты о взаимосвязи между человеческой изменчивостью и фенотипами с подтверждающими доказательствами. ClinVar предоставляет информацию о доказанных связях, существующих между разнообразием человеческих генов и наблюдаемым состоянием здоровья, и историю интерпретации этих данных.

“Определение последовательности полного генома представляет собой новый генетический инструмент, который может определить больше последовательностей ДНК человека, чем когда-либо прежде. Наши результаты показывают, что почти 90% клинически определенных мутаций были обнаружены с уверенностью, также были обнаружены новые генные мутации, встречающиеся при раке. Совместно с уменьшающимися затратами, связанными с определением последовательности полного генома, это означает, что данный метод улучшит медицинское обслуживание пациента, а также приведет к открытию новых генов рака, — сказала старший автор доктор Теодора Росс (Theodora Ross), преподаватель терапевтической медицины в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета. — Результаты демонстрируют, что определение последовательности полного генома может обнаружить новые генные мутации, встречающиеся при раке, у “скрытых” пациентов (без мутаций BRCA), демонстрируя дополнительные преимущества, которые определение последовательности полного генома предоставляет для будущих клиник онкологических заболеваний, хотя дальнейшее исследование необходимо, чтобы быть в состоянии интерпретировать точные клинические проявления найденных мутаций. “Скрытыми” пациентами являются те, у кого есть сильно отягощенная наследственность по раку, но после стандартного генетического тестирования генетические диагнозы поставлены не были. В нашем исследовании определение последовательности позволило обнаружить новые мутации в генах-кандидатах, вызывающие рак у “скрытых” пациентов”.

Исследование было опубликовано 18 декабря 2014 года, интернет-версия журнала EBioMedicine.

Ссылки по теме:
University of Texas Southwestern Medical Center
ClinVar