We use cookies to understand how you use our site and to improve your experience. This includes personalizing content and advertising. To learn more, click here. By continuing to use our site, you accept our use of cookies. Cookie Policy.

Features Partner Sites Information LinkXpress
Sign In
Advertise with Us
Abbott Diagnostics

Download Mobile App




Установлено, что редкое наследственное аутоиммунное заболевание имеет форму, распространенную на более высоком уровне

By LabMedica International staff writers
Posted on 05 Aug 2015
Print article
Краткий обзор, наглядно демонстрирующий роль продукта гена AIRE и его связь с группой аутоиммунных нарушений, которые, как теперь обнаружили, взаимосвязаны. Ген AIRE,  который экспрессируется в редкой популяции клеток тимуса, имеет существенное значение для подготовки иммуноцитов, называемых T-клетками, которые  должны различать чужеродные организмы и собственные белки организма. Обычно (верхнее изображение) AIRE работает в форме комплекса, состоящего из одинаковых нитей. Когда обе копии гена AIRE мутировали (рецессивный тип), получающийся комплекс (изображение посередине) является дисфункциональным, и пациенты страдают от тяжелых аутоиммунных нарушений. Когда встречаются определенные мутации только в одной копии (доминантный тип, верхнее изображение), функция белка может все еще быть нарушена, и у людей могут развиться аутоиммунные нарушения с разными степенями тяжести (изображение любезно предоставлено Институтом имени Вейцмана).
Краткий обзор, наглядно демонстрирующий роль продукта гена AIRE и его связь с группой аутоиммунных нарушений, которые, как теперь обнаружили, взаимосвязаны. Ген AIRE, который экспрессируется в редкой популяции клеток тимуса, имеет существенное значение для подготовки иммуноцитов, называемых T-клетками, которые должны различать чужеродные организмы и собственные белки организма. Обычно (верхнее изображение) AIRE работает в форме комплекса, состоящего из одинаковых нитей. Когда обе копии гена AIRE мутировали (рецессивный тип), получающийся комплекс (изображение посередине) является дисфункциональным, и пациенты страдают от тяжелых аутоиммунных нарушений. Когда встречаются определенные мутации только в одной копии (доминантный тип, верхнее изображение), функция белка может все еще быть нарушена, и у людей могут развиться аутоиммунные нарушения с разными степенями тяжести (изображение любезно предоставлено Институтом имени Вейцмана).
Упрощенное представление функциональных свойств протеина AIRE по сравнению с аутоиммунитетом в зависимости от мутаций в двух аллелях или одной аллели гена AIRE (изображение любезно предоставлено Офтедэль Б.Е.(Oftedal BE) и соавторами, июнь 2015 года, журнал Immunity).
Упрощенное представление функциональных свойств протеина AIRE по сравнению с аутоиммунитетом в зависимости от мутаций в двух аллелях или одной аллели гена AIRE (изображение любезно предоставлено Офтедэль Б.Е.(Oftedal BE) и соавторами, июнь 2015 года, журнал Immunity).
Исследователи обнаружили, что мутации одной аллели в гене, который вызывает аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа с аутосомно-рецессивным типом наследования (autoimmune polyendocrine syndrome type-1, или APS-1), могут вызвать менее серьезное, но более распространенное заболевание. Результаты могут помочь обнаружить, диагностировать и лечить целый ряд аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа, вызванный рецессивной (в двух аллелях) мутацией в гене аутоиммунного регулятора (AIRE – AutoImmune Regulator gene), ответственном за развитие данного синдрома, представляет собой совокупность медицинских проблем – от разрушительного воздействия на многочисленные ткани и органы до хронических инфекций. Согласно новому исследованию, проведенному под руководством доктора Якуба Абрэмсона (Jakub Abramson) из Института имени Вейцмана (Реховот, Израиль) и доктора Эиштайна С. Хюзбая (Eystein S. Husebye) из Бергенского университета (Берген, Норвегия), APS-1 считался чрезвычайно редким, однако в настоящее время возникает менее серьезная форма, которая поражает по крайней мере каждого 1000-го человека. Полученные ими результаты дают основание предполагать, что целый ряд аутоиммунных нарушений может быть связан с мутациями в гене AIRE.

Ген AIRE обычно предотвращает аутоиммунные атаки путем контроля подготовки иммуноцитов. AIRE экспрессируется почти исключительно в тимусе, где Т-лимфоциты проходят “начальную подготовку”, прежде чем будут выделены в кровоток с целью осуществления защиты. В тимусе AIRE функционирует в медуллярных эпителиальных клетках, которые выступают в роли “экзаменаторов”, проверяя, чтобы выделенные Т-лимфоциты не реагировали на собственные антигены. Медуллярные эпителиальные клетки тимуса создают полную геномную библиотеку экспрессируемых последовательностей собственных антигенов и тестируют Т-лимфоциты на их ответные действия; Т-лимфоциты, которые атакуют собственные антигены, уничтожаются в тимусе. AIRE регулирует экспрессию тысяч генов собственных антигенов в тимусе. В другом недавно проведенном исследовании (Nature Immunology) группа доктора Абрэмсона обнаружила, что сам AIRE регулируется SIRT1, который присутствует на исключительно высоких уровнях в медуллярных эпителиальных клетках тимуса и сохраняет AIRE активированным.

На основании существующих на данный момент научных знаний в области медицины предполагается, что клинические симптомы будут возникать, только если обе аллели AIRE не выполняют свои функции. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай подвергли сомнению эту распространенную точку зрения и обнаружили, что даже мутация в одной аллели может нарушить функцию и вызвать подавление аутоиммунитета. Белки AIRE связывают друг друга, формируя активный комплекс. Определенной мутации в одной копии достаточно, чтобы разрушить функционирование всего комплекса по доминантному типу.

Исследование явилось результатом необычного клинического наблюдения в лаборатории доктора Хюзбая, где пациент имел аутоиммунный синдром, наводящий на мысль о рецессивной мутации AIRE, но, как было показано, мутация произошла только в одной аллели. Среди детей пациента те, которые оказались носителями мутации в одной аллели, также заболели аутоиммунным нарушением, но оно имело более легкую форму и не соответствовало признакам синдрома, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. Доктор Абрэмсон и доктор Хюзбай выдвинули гипотезу, что такие доминантные мутации AIRE могут быть частой причиной аутоиммунных нарушений. Эти две исследовательские группы выполнили лабораторные эксперименты и изучили клинические данные семей в Норвегии, Финляндии и России, которые страдали различными формами аутоиммунных реакций. Они определили, что многие из них, кто имел мутации в одной аллели AIRE, были диагностированы с различными аутоиммунными нарушениями.

“Нарушение функции AIRE по доминантному типу могло бы объяснить механизм многих аутоиммунных заболеваний”, — сказал доктор Абрэмсон. Дальнейшее исследование показало, что только мутации в определенных сайтах гена AIRE обеспечивают доминирование над нормальным геном. Однако интересно то, что нормальный ген полностью не подавляется: доминирующий вариант заболевания менее серьезен, проявляется в пожилом возрасте и может поражать меньше органов, чем при APS-1.

Исследование, выполненное Офтедэль Б.Е. (Oftedal BE) с соавторами, было опубликовано 16 июня 2015 года в журнале Immunity.

Ссылки по теме:
Weizmann Institute of Science
University of Bergen



Print article

Channels

Copyright © 2000-2020 Globetech Media. All rights reserved.