Секвенирование нового поколения выявляет моногенный диабет

У взрослых моногенный диабет трудно отличить от случаев обычного диабета.

Диагностирование моногенного диабета является примером прецизионной медицины, поскольку в том случае передаются специфические особенности в отношении тяжести и течения гипергликемии, риска осложнений диабета, необходимости лечения диабета и его формы, наличия сопутствующих особенностей и лечения больных женщин во время беременности.

Медицинские генетики из больницы Пит-Сальпетриер (Париж, Франция) и их коллеги включили в перекрестное исследование 1564 обследуемых (пробандов), которые были набраны из 116 отделений эндокринологии по всей Франции. Критериями включения были отсутствие аутоантител к диабету и минимум два из трех следующих критериев: возраст ≤ 40 лет и индекс массы тела (ИМТ) <30 кг/кв.м при диагностике у пробанда или по крайней мере у двух родственников с диабетом и семейной историей диабета в 2 и более поколениях.

Генетическое тестирование проводилось в два этапа. Первым было целевое секвенирование нового поколения (СНП), основанное на анализе мультиплексной полимеразной цепной реакции, анализе SureMODY-MASTR. Кодирующие области ± 30 п.н.о. из семи генов (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, ABCC8, KCNJ11 и INS) и минимальная область промотора HNF1A, HNF4A и INS были амплифицированы, а мультиплексные библиотеки были впоследствии объединены и запущены на аппарате MiSeq.

Ученые сообщили, что патогенные варианты были выявлены у 254 пациентов (16,2%) и у 23,2% пациентов европеоидной расы. Использование более строгих критериев отбора (семейный анамнез диабета в 3 и более поколениях, возраст при диабете 40 лет и менее и ИМТ <30 кг/кв.м у пробандов, европейское происхождение) увеличило частоту диагностирования до 43%, но 70% идентифицированных случаев были пропущены. GCK (44%), HNF1A (33%) и HNF4A (10%) составляли большинство случаев. Варианты HNF1B (6%), ABCC8/KCNJ11 (4,4%) и INS (2,8%) составили 13% случаев.

По сравнению с немоногенными случаями, более молодой возраст, более низкий ИМТ и отсутствие симптомов диабета при постановке диагноза, европейское происхождение и семейный анамнез диабета в 3 и более поколениях были связаны с моногенным диабетом, но с широким совпадением фенотипов между двумя группами. В общей популяции были выявлены два кластера, которые в основном различались по степени тяжести диабета в начале заболевания. Моногенный диабет был более распространенным в более умеренном фенотипическом кластере. Фенотипы 59 пациентов (3,8%) с вариантами неопределенной значимости отличались от таковых у пациентов с патогенными вариантами, но не от немоногенных пациентов.

Авторы пришли к выводу, что варианты генов HNF1B и АТФ-зависимый калиевый канал чаще участвуют в моногенном диабете, чем сообщалось ранее. Наложение фенотипа затрудняет диагностику моногенного диабета у подростков/взрослых и лежит в основе преимуществ использования СНП у клинически отобранных пациентов. Исследование было опубликовано 11 июля 2019 года в журнале BMC Medicine.

Ссылки по теме:
Pitié-Salpêtrière Hospital